本例看起来很简单,氨基恰好是个强给电子的邻对位定位基,似乎直接混酸硝化就能生成产品。但真这么做的话产率一般不会高。

很重要的一个原因是由于氨基的强给电子能力,这导致苯胺的苯环上电子云密度特别高。一般电子云密度越高的地方越容易

被氧化,考虑到混酸里硫酸、硝酸都具有比较强的氧化性,很可能我们希望的亲电取代还没发生,苯胺就已经被氧化掉了。

因此在合成时,我们需要尽力去避免这样的氧化反应的发生。怎样避免也有个挺常见也挺直白的做法:既然苯胺是由于环上电子云

密度过高导致容易被氧化,我们只需要试着稍稍降低环上的电子云密度,它的抗氧化能力应该就会增强。实验室中为了达到这个效果,

经常使用乙酰氯或者乙酸酐先把氨基转变成乙酰氨基(这个反应我们在后面羧酸衍生物、含氮化合物这两章中会详细介绍):

乙酰苯胺相当于是我们在氨基旁侧又接上了一个吸电子的乙酰基。这首先会使氮原子上电子云密度有所下降,进而会使苯环上

电子云密度也没有苯胺那么高,抗氧化能力大大增强,基本不会再为混酸所氧化了。当然,乙酰氨基整体上依然还是具有给电子

效应的,依然也还是个邻对位定位基,定位性质上与氨基一般无二。

但由于乙酰氨基体积远大于氨基,这又导致了一个新问题。我们接下来如果直接进行硝化反应,受位阻的影响,硝基将主要进入

乙酰氨基的对位,而不容易进入我们预期的邻位:

这个事儿看起来有点儿棘手。但合成里处理这种问题我们又有一个比较通用的手段:可以别着急硝化,先利用其它的

亲电取代反应,在对位引入某个容易上去也容易下来的基团;接下来再硝化,这时由于对位已经被其它基团占据了,硝基

无处可去,只能进入乙酰氨基邻位;最后,再设法去除对位的占据基团,合成目标就可以达到。这种在苯衍生物合成中

常见的手法我们常称之为“占位”。而最适合进行对位占位的,是我们熟悉的磺酸基。通过浓硫酸磺化,磺酸基很容易上去,

而只需要在稀酸性条件下水解,磺酸基也很容易从芳环上脱下来。能上能下,能屈能伸,磺酸基的这个特性很容易让我们写出

如下的合成路线来:

当然稀酸水解脱除磺酸基后,我们还需要把之前的乙酰氨基恢复成氨基。这里一般碱性条件水解就行(酸酸衍生物一章中我们

会详述酰胺这类分子的水解)。

注解

本例中的酰化保护氨基、磺酸基占据对位都是在合成中常见的技巧,大家一定需要掌握。

2025-11-20 10:12:17